Sci Adv：中国医科年夜学孙逊/郑倩倩发现代谢功能障碍相干脂肪性肝炎的医治新靶点

代谢功能障碍相干脂肪性肝炎（MASH）是一种由慢性炎症和纤维化驱动的进展性肝病，但其背后的免疫机制尚不明白。

2025年12月10日，中国医科年夜学孙逊和郑倩倩配合通信在Science Advances 在线颁发题为Decoding the CHI3L1/IL-13Rα2 signaling nexus in MASH-fibrosis pathogenesis的研究论文。该研究判定出几丁质酶3样卵白1（CHI3L1）是毗连MASH中免疫激活与纤维化重塑的要害介质。经由过程肝细胞-巨噬细胞共培育系统和重组白细胞介素-17A（IL-17A）刺激尝试，作者说明了一种肝细胞相干的IL-17A旌旗灯号，该旌旗灯号经由过程c-Jun氨基结尾激酶（JNK）/c-Jun通路加强巨噬细胞中CHI3L1的表达。

CHI3L1与肝星状细胞（HSCs）上的白细胞介素-13受体α2（IL-13Rα2）连系，触发p38丝裂原活化卵白激酶（MAPK）/活化转录因子3（ATF3）级联反映，进而引诱脂质运载卵白-2（LCN2）的表达，增进HSCs活化与纤维化。

操纵细胞特异性敲除模子，作者发现巨噬细胞中敲除Chi3l1或HSCs中敲除Il13ra2都可显著减轻肝脏炎症与纤维化。另外，CHI3L1中和抗体可以或许阻断该旌旗灯号环路，并显著改良小鼠的疾病终局。这些发现揭露了一个完全的IL-17A–CHI3L1–IL-13Rα2–LCN2旌旗灯号收集，确立了CHI3L1在MASH相干纤维化中既是要害的机制效应份子，也是一个潜伏的医治靶点。

代谢功能障碍相干脂肪性肝病（MASLD）影响全球跨越30%的生齿，在代谢综合征风行的布景下已成为日趋严重的健康承担。其进展情势——代谢功能障碍相干脂肪性肝炎（MASH）——源在肝细胞毁伤和脂质代谢杂乱，并可进展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。MASH的复杂病发机制由脂毒性、免疫掉和谐纤维化重塑驱动，这阻碍了有用疗法的开辟。虽然颠末数十年研究，现有医治手段依然有限且首要为迁就性医治。今朝独一取得美国食物药品监视治理局核准的MASH疗法Resmetirom，仅对约30%的患者显示出医治获益。年夜大都药物研发工作针对代谢或炎症通路，而相对较少聚焦在抗纤维化机制。但是，纤维化是MASH进展和临床终局的首要驱动身分，这凸显了明白纤维化产生份子驱念头制的紧急性。

先天免疫细胞，特殊是巨噬细胞，日趋被认为是MASH进展（包罗纤维化和HCC）的焦点介入者。在巨噬细胞排泄因子中，几丁质酶3样卵白1（CHI3L1，亦称YKL-40）已成为一个经由过程受体介导通路介入免疫调控、伤口修复和纤维化的多功能份子。尝试模子注解，CHI3L1缺掉会加强巨噬细胞凋亡并减轻肝纤维化。临床上，血清CHI3L1程度与疾病严重水平相干，可能作为MASH相干纤维化的无创生物标记物。但是，调控CHI3L1表达的上游旌旗灯号和其激活的功能性后果仍不明白。

模式机理图（图片源自Science Advances ）

研究注解，要害促炎细胞因子白细胞介素-17A（IL-17A）经由过程增进巨噬细胞活化和驱动炎症，在塑造肝脏免疫情况身分中阐扬焦点感化。IL-17A不但加重肝脏炎症，还经由过程加强巨噬细胞源性细胞因子释放而加重纤维化。虽然IL-17A首要由辅助性T细胞17（TH17）和γδ T细胞发生，作者先前的研究发现，在MASH前提下肝细胞是其另外一来历，进一步放年夜了炎症旌旗灯号。作者先前的研究发现，利用多克隆抗体阻断IL-17A可减缓Fgf21−/−小鼠的MASH进展。

近似地，在胆管结扎模子中，按捺IL-17A受体IL-17RA可减轻MASLD症状。IL-17A刺激与巨噬细胞中CHI3L1的上调同时产生，提醒存在潜伏的IL-17A–CHI3L1调控轴。

驱动纤维化产生的细胞交互感化还触及肝星状细胞（HSCs），后者是肝纤维化的首要介导者。活化的巨噬细胞和TH17细胞刺激HSCs发生促纤维化因子，如白细胞介素-8、单核细胞趋化卵白1和转化发展因子-β（TGF-β）。CHI3L1被认为可影响这类交互对话，但其介导巨噬细胞-HSC通信并增进纤维化重塑简直切机制尚不清晰。脂质运载卵白2（LCN2）是一种糖卵白转运体，也与糖尿病、肥胖和动脉粥样硬化等代谢杂乱相干。

作为一种促炎脂肪细胞因子，LCN2与肥胖相干代谢并发症相干，并已被提议作为肝毁伤的预后生物标记物。在酒精性肝炎中，LCN2与肝纤维化和门静脉高压相干。在瘦素缺少的肥胖MASH模子中，LCN2经由过程α-光滑肌肌动卵白（α-SMA）/基质金属卵白酶9（MMP9）/旌旗灯号转导与转录激活因子3（STAT3）旌旗灯号通路，成为HSC活化的要害介导者。但是，LCN2若何整合到CHI3L1驱动的免疫-纤维化轴中还没有被摸索。

本研究旨在解决IL-17A和CHI3L1若何在MASH中调和纤维化旌旗灯号这一焦点问题。作者揭露了一个触及IL-17A的挨次旌旗灯号收集：它驱动巨噬细胞表达的CHI3L1，与HSCs上的IL-13Rα2连系，并激活p38丝裂原活化卵白激酶（MAPK）/激活转录因子3（ATF3）/LCN2轴。作者的研究成果界说了一个先前未知的IL-17A–CHI3L1–LCN2环路，该环路调和免疫-纤维化交互对话，并凸显CHI3L1作为MASH抗纤维化干涉干与的一个有前景的医治靶点。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz3223